Konsep domain pertama kali dicadangkan pada tahun 1973 oleh Wetlaufer selepas kajian kristalografi sinar-X lisozim ayam[2] dan papain,[3] dan oleh kajian proteolisis terhad imunoglobulin.[4][5] Wetlaufer mendefinisikan domain sebagai unit struktur protein yang stabil yang boleh dilipat secara autonomi. Pada masa lalu, domain telah diterangkan sebagai unit:

• struktur padat[6]
• fungsi dan evolusi[7]
• pelipatan.[8]

Setiap takrifan adalah sah dan selalunya bertindih, iaitu domain struktur padat yang terdapat dalam kalangan pelbagai protein berkemungkinan terlipat secara bebas dalam persekitaran strukturnya. Alam semula jadi sering menyatukan beberapa domain untuk membentuk protein multidomain dan pelbagai fungsi dengan sejumlah besar kemungkinan.[9] Dalam protein multidomain, setiap domain boleh memenuhi fungsinya sendiri secara bebas, atau secara bersepadu dengan jirannya. Domain boleh berfungsi sama ada sebagai modul untuk membina himpunan besar seperti zarah virus atau gentian otot, atau boleh menyediakan tapak pemangkin atau pengikat tertentu seperti yang terdapat dalam enzim atau protein pengawalseliaan.

Contoh yang sesuai ialah piruvat kinase (lihat rajah pertama), enzim glikolisis yang memainkan peranan penting dalam mengawal fluks daripada fruktosa-1,6-bifosfat kepada piruvat. Ia mengandungi domain pengikat nukleotida semua β (warna biru), domain pengikat substrat α/β (berwarna kelabu) dan domain kawal ataur α/β (dalam hijau zaitun),[10] disambungkan oleh beberapa penghubung polipeptida.[11] Setiap domain dalam protein ini wujud dalam pelbagai set keluarga protein.[12]

Domain pengikat substrat balang α/β pusat ialah salah satu lipatan enzim yang paling biasa. Ia dilihat dalam banyak keluarga enzim yang berbeza yang memangkinkan tindak balas yang sama sekali tidak berkaitan.[13] Balang α/β biasanya dipanggil balang TIM yang dinamakan sempena triosa fosfat isomerase, struktur balang pertama diselesaikan.[14] Ia kini dikelaskan kepada 26 keluarga homolog dalam pangkalan data domain CATH.[15] Balang TIM terbentuk daripada urutan motif β-α-β yang ditutup oleh ikatan hidrogen untaian pertama dan terakhir bersama-sama, membentuk lapan laras terdampar. Terdapat perdebatan tentang asal usul evolusi domain ini. Satu kajian telah mencadangkan bahawa enzim nenek moyang tunggal boleh mencapah kepada beberapa keluarga,[16] manakala satu lagi mencadangkan bahawa struktur tong TIM yang stabil telah berkembang melalui evolusi konvergen.[17]

Balang TIM dalam kinase piruvat adalah "tidak selanjar", bermakna lebih daripada satu segmen polipeptida diperlukan untuk membentuk domain. Ini berkemungkinan hasil daripada penyisipan satu domain ke domain lain semasa evolusi protein. Ia telah ditunjukkan daripada struktur yang diketahui bahawa kira-kira satu perempat daripada domain struktur tidak berterusan.[18][19]